کشف نقطهضعف جدید سلولهای مقاوم در سرطانهای دارای جهش KRAS
نتایج یک مطالعه جدید از پژوهشگران دانشگاه چیبا ژاپن نشان میدهد سلولهای سرطانی که پس از درمان با مهارکنندههای KRAS زنده میمانند، برای ادامه بقا به متابولیسم گلوتامین و عملکرد لیزوزومها وابستگی پیدا میکنند. پژوهشگران معتقدند این آسیبپذیری میتواند به هدفی جدید برای از بین بردن سلولهای باقیمانده و کاهش خطر عود سرطان تبدیل شود.
به گزارش پایگاه خبری پزشکان و قانون پالنا) به نقل از سرطان نیوز، سرطانهای دارای جهش KRAS از شایعترین بدخیمیهای انسانی به شمار میروند و در سرطان ریه، پانکراس و کولورکتال بهوفور دیده میشوند. این جهش باعث فعال ماندن دائمی پروتئین KRAS شده و رشد کنترلنشده سلولهای سرطانی را به دنبال دارد.
اگرچه تأیید داروی سوتوراسیب (Sotorasib) در سال ۲۰۲۱ نقطه عطفی در درمان برخی بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) دارای جهش KRAS بود، اما همچنان گروه کوچکی از سلولهای سرطانی پس از درمان زنده میمانند و میتوانند زمینهساز عود بیماری شوند.
سلولهای مقاوم چگونه از درمان فرار میکنند؟
پژوهشگران در این مطالعه، سلولهای سرطان ریه غیرسلول کوچک و آدنوکارسینوم مجرای پانکراس دارای جهش KRAS را در معرض مهارکنندههای KRAS قرار دادند.
سلولهایی که از درمان جان سالم به در بردند، وارد حالتی موسوم به سلولهای مقاوم به دارو (Drug-Tolerant Persister Cells یا DTPs) شدند.
این سلولها بهطور موقت تقسیم سلولی را متوقف کردند و ویژگیهایی مشابه پیری سلولی (Cellular Senescence) از خود نشان دادند. با این حال، برخلاف سلولهای پیر واقعی، پس از قطع درمان دوباره توانایی تکثیر پیدا کردند و میتوانستند موجب بازگشت تومور شوند.
کشف یک آسیبپذیری جدید
بررسیهای مولکولی نشان داد سلولهای باقیمانده برای ادامه حیات، تغییرات متابولیکی گستردهای را تجربه میکنند.
بهطور ویژه، این سلولها وابستگی شدیدی به دو مسیر پیدا کردند:
متابولیسم گلوتامین (Glutamine Metabolism)
عملکرد لیزوزومها (Lysosomal Function)
لیزوزومها اندامکهایی هستند که در بازیافت مواد سلولی و تأمین انرژی نقش مهمی دارند.
پژوهشگران دریافتند همین وابستگی، نقطهضعف جدید این سلولها محسوب میشود.
هدف قرار دادن سلولهای باقیمانده
در ادامه، تیم تحقیقاتی با مهار متابولیسم گلوتامین و عملکرد لیزوزومها توانست بقای سلولهای مقاوم را بهطور قابل توجهی کاهش دهد.
نتایج همچنین نشان داد این اثر احتمالاً به برهم خوردن تعادل اکسیداسیون و احیای (Redox Balance) سلولها مربوط است؛ فرایندی که برای ادامه حیات سلولهای مقاوم اهمیت زیادی دارد.
درمانهای ترکیبی؛ گام بعدی
پژوهشگران معتقدند یافتههای این مطالعه میتواند زمینهساز توسعه درمانهای ترکیبی جدید باشد.
در این رویکرد، مهارکنندههای KRAS ابتدا باعث کوچک شدن تومور میشوند و سپس داروهای دیگری، مسیرهای بقای سلولهای مقاوم را هدف قرار میدهند تا احتمال بازگشت بیماری کاهش یابد.
به گفته دکتر آئوکی (Aoki)، نویسنده ارشد مطالعه:
«همان فرایندی که به سلولهای سرطانی اجازه میدهد از درمان با مهارکنندههای KRAS جان سالم به در ببرند، نقطهضعف تازهای نیز ایجاد میکند. هدف قرار دادن این آسیبپذیری میتواند به حذف سلولهای باقیمانده، پیشگیری از عود سرطان و نزدیکتر شدن درمانهای هدفمند KRAS به درمانهای بالقوه شفابخش کمک کند.»
هنوز راه تا کاربرد بالینی باقی مانده است
پژوهشگران تأکید میکنند این نتایج در مرحله پژوهشهای آزمایشگاهی قرار دارد و هنوز برای استفاده در بیماران آماده نیست.
مطالعات آینده باید ایمنی، اثربخشی و بهترین راهکارهای درمان ترکیبی را در کارآزماییهای بالینی بررسی کنند.
با این حال، این کشف میتواند یکی از مهمترین گامها برای مقابله با مقاومت دارویی و کاهش عود سرطانهای دارای جهش KRAS باشد.
نظر خود را بنویسید